Tháng 5 năm 1986, Trường Chinh được giao nhiệm vụ quyền Tổng bí thư khi Lê Duẩn ốm yếu.[7] Ngày 14 tháng 7 năm 1986, tại Hội nghị đặc biệt Ban Chấp hành Trung ương, Trường Chinh được bầu làm Tổng Bí thư Đảng cộng sản Việt Nam thay cho Lê Duẩn vừa mất. Tuy nhiên ông chỉ giữ chức vụ này trong vòng 5 tháng. Đến tháng 12 năm 1986, tại Đại hội Đảng lần thứ VI, ông rút khỏi các chức vụ quan trọng của Đảng và Nhà nước và được cử làm Cố vấn Ban Chấp hành Trung ương Đảng, Phó trưởng Ban soạn thảo Cương lĩnh và chiến lược kinh tế và kiêm Trưởng tiểu ban soạn thảo Cương lĩnh chính trị của Đảng.

Trường Chinh được Nhà nước Việt Nam tặng Huân chương Sao vàng và nhiều Huân chương khác.[8] Ông mất đột ngột ngày 30 tháng 9 năm 1988 tại Hà Nội khi đang đương chức Cố vấn Ban chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam[9] thọ 81 tuổi. Tang lễ được tổ chức tại Hội trường Ba Đình, Hà Nội, an táng tại quê hương Mai Dịch, theo mong muốn của ông và người nhà với địa điểm là tại nghĩa trang cùng tên phường.